Begrijpen en Behandelen van Pseudoxanthoma Elasticum Huidziekten

Hoe ontstaat pseudoxanthoma elasticum?

Pseudoxanthoma elasticum is een genetisch bepaalde aandoening, het wordt veroorzaakt door een “fout” in een gen (drager van erfelijke informatie). Het gen dat is aangedaan (het zogeheten ABCC6-gen), is een gen dat indirect verantwoordelijk is voor een juiste opbouw van het elastisch bindweefsel in de huid, de ogen en de bloedvaten. De “fout” in dit gen, zoals die optreedt bij patiënten met PXE, zorgt ervoor dat het elastisch bindweefsel in deze lichaamsdelen van onvoldoende kwaliteit is. Het weefsel raakt gemineraliseerd (verkalkt), is hierdoor kwetsbaar en kan relatief snel beschadigen. Dit kan aanleiding geven tot uiteenlopende symptomen.

Pseudoxanthoma elasticum is een aandoening die qua ernst sterk kan variëren. Sommige patiënten met PXE hebben heel veel klachten, andere patiënten hebben nauwelijks klachten. De klachten gaan uit van de aangedane lichaamsdelen, te weten: de huid, de ogen en de bloedvaten.

HUID
PXE gaat relatief vaak gepaard met huidafwijkingen. U krijgt last van kleine, gele bultjes (zogeheten pseudoxanthomen) die geleidelijk uitbreiden in aantal en samenvloeien tot plaques (“plekjes” groter dan 1 centimeter). In veel gevallen verschijnen de eerste bultjes in de nek, in de oksels, rondom de navel of in de liezen. De aangedane huiddelen voelen daarbij zacht aan en zullen op langere termijn plooien, groeven en rimpels gaan vertonen. Laatstgenoemde is vaak ook zichtbaar in het gelaat (ter hoogte van de kin). In een minderheid van de gevallen ontwikkelen zich pseudoxanthomen op slijmvliezen, zoals op de binnenzijde van de onderlip, rond de anus of op de geslachtsdelen.

OGEN
Naast bovengenoemde huidproblemen is er bij het merendeel van de patiënten met PXE sprake van oogafwijkingen. Kleine scheurtjes in het netvlies (een lichtgevoelig vlies in het oog) kunnen bij u aanleiding geven tot problemen met het zien. In zeldzame gevallen kunnen netvliesbloedingen optreden met blindheid tot gevolg.

Diagnosis and Classification

In developing a classification for a disease, such as PXE, there are several considerations. For example, the diagnostic criteria should be specific based on diagnostic findings, they should be sensitive and not limited to a minority of patients, and they should be easily detectable and quantitatively measurable. Such criteria should also show high inter-observer reliability, should have been validated, and should be applicable to different age groups. Such criteria are necessary for the development and standardization of clinical trials, understanding the histopathology and correlate the phenotypic findings with pathogenetic observations, thus helping to translate the meaning of the molecular data. The presence of diagnostic criteria is also important for disease registries to produce meaningful and comparable data.

The early attempts to devise a classification system for PXE date back to 1970s, when Pope described four subtypes based on clinical findings and the proposed mode of inheritance, autosomal dominant vs. autosomal recessive, in a cohort of 121 patients [20]. One of the difficulties with this classification was that the clinical signs were not particularly well delineated. Furthermore, with the advent of molecular genetics and identification of the mutant genes, it has been demonstrated that the inheritance of PXE is exclusively autosomal recessive, and there is no autosomal dominant form of this disease [21,22]. In 1988, Neldner proposed that histopathological diagnosis of a lesion on the neck or a flexural area should be an inclusion criterion, but this approach eliminates potential cases without characteristic skin lesions or with atypical histopathology [1]. In 1992, a Consensus Conference proposed classification of patients into two major categories, based on histopathology and clinical findings in the skin and the eyes. A combination of these criteria allowed classification of patients either into “certain PXE” (Category I) or “uncertain PXE” (Category II) [23]. Vanakker et al. in 2008 classified PXE patients into “definite”, “probable” and “probably not” categories, based on skin evaluation and ophthalmologic examination [24].

MODEL SYSTEMS

Soon after the first demonstrations of mutations in the ABCC6 gene in human patients with PXE, transgenic knockout mice were developed through targeted ablation of the Abcc6 gene [Gorgels et al., 2005, Klement et al., 2005]. These Abcc6 −/− mice recapitulate many of the features of human PXE, including autosomal recessive inheritance with full penetrance and delayed onset of mineralization which becomes evident by histopathologic examination around 5-6 weeks of age. Similar to findings in humans, the PXE mice demonstrate deposition of mineral complexes in the skin, the retina and arterial blood vessels, in addition to widespread evidence of mineralization in other tissues as well. A characteristic feature of Abcc6 −/− mice is the early and progressive mineralization of the connective tissue capsule surrounding vibrissae [Klement et al., 2005]. Consequently, assessment of the degree of mineralization of vibrissae during the development and growth of the mice by histopathology coupled with computerized morphometric analysis, and by direct chemical assay of calcium and phosphate, serves as a biomarker that can be quantitated to follow the progression of mineralization in these mice [Jiang et al., 2007]. Thus, the Abcc6 knockout mice have provided a useful preclinical model system to explore the pathomechanisms of PXE and to test potential treatment modalities.

One of the limitations of the mouse model is the long developmental lifespan and relatively slow onset of the disease. In addition, establishment and maintenance of mouse colonies is time consuming and costly. In search for complementary, and perhaps more expedient model systems to study heritable skin diseases in general, the zebrafish was examined as an alternate [Li et al., 2011b]. The zebrafish, a freshwater vertebrate, has nearly the same complement of genes as mammals, and assembly of the zebrafish genome database is essentially complete. The zebrafish embryos develop rapidly outside of the mother’s body, so that the organ development, including skin, which is essentially complete at 5-6 days post fertilization, can be visualized by optical means.

Pseudoxanthoma elasticum huidziekten

Bei Pseudoxanthoma elasticum (PXE) handelt es sich um eine seltene, erbliche Erkrankung, die auf einem Defekt des sog. ABCC6-Proteins beruht und vor allem die Haut, die Augen und das Herz-Kreislauf-System betrifft.

Im Jahre 1929 brachten die schwedische Augenärztin Groenblad und der schwedische Hautarzt Strandberg das Auftreten von gefäßähnlichen Streifen der Netzhaut im Auge mit den PXE-typischen Hautveränderungen in Verbindung. Seitdem wird „Groenblad-Strandberg Syndrom“ auch gleichbedeutend mit Pseudoxanthoma elasticum verwendet.

PXE ist eine seltene, erbliche Erkrankung mehrerer Organe, bei der es zu einer Anreicherung verkalkter und gebrochener elastischer Fasern in der Haut, einer der vielen Hüllen des Augapfels (der Bruch-Membran) und den Gefäßwänden kommt. Klinisch fallen v. a. Herz- und Gefäßkomplikationen, Hautveränderungen und Veränderungen des Augenhintergrunds auf.

Die Erkrankung wird häufig erst spät durch Auftreten von Augenkomplikationen diagnostiziert, auch wenn schon seit einigen Jahren oder Jahrzehnten ungewöhnlich ausgeprägte Herz- und Gefäßprobleme und nicht-symptomatische Hautveränderungen bekannt sind.