Behandeling van Epidermolysis Bullosa - Een Gids voor Huidziekten

Grundlagen

Die der EB zugrunde liegenden Mutationen treten in derzeit 16 bekannten Genen auf [14]. Sie führen zum quantitativen (Fehlen/Reduktion) oder qualitativen (Funktionsverlust) Mangel an Proteinen, die maßgeblich für die Aufrechterhaltung der mechanischen und funktionellen Integrität der Epidermis und dermoepidermalen Junktionszone, d. h. der Verbindungszone von Epidermis und darunter liegender Dermis, sind. Klinisch zu beobachten ist eine gesteigerte Verletzlichkeit epithelialisierter Gewebe, die mit der Bildung von Blasen, Erosionen, Ulzera sowie Narben nach bereits geringer mechanischer Belastung einhergeht.

Wundversorgung

Für Menschen, die von EB betroffen sind, gehört die Wundversorgung zum Alltag.

Betroffene müssen daher lernen, mit ihren Blasen und Wunden umzugehen. Wie intensiv und umfangreich die Wunderversorgung ausfällt, kann sich täglich ändern. Erschwert wird die Behandlung von EB-Wunden durch Bluten, trockene Wunden, Blasenbildung oder verklebte Verbände.

Wie entstehen Blasen?

Durch Druck und Reibung auf der Haut entstehen Blasen. Wenn sie prall gefüllt sind, können sie Schmerzen verursachen. Die Ursache für Wunden sind offene Blasen. Je nach Erkrankungstyp können sie – zum Beispiel in ihrer Tiefe – unterschiedlich ausgeprägt sein.

Blasen müssen unbedingt steril geöffnet und die Wundflüssigkeit steril entfernt werden. Soweit wie möglich sollte das Blasendach auf der Wunde belassen werden und die offene Wunde mit entsprechenden Wundauflagen versorgt werden.

Blutungen

Wenn der Verband gewechselt wird, kann es vorkommen, dass das Wundgewebe zu stark verletzt wurde. Die Wunden können dann zu bluten beginnen. Bluten sie stark, kann dies Betroffenen Angst machen. Die Erfahrung von Pflegenden: Sanft haftende Auflagen schädigen die Haut nicht zusätzlich und eignen sich daher zum Stillen der Blutungen und für die Wundversorgung. Durch Anfeuchten des Materials und Baden lassen sich Verbände leichter ablösen.

Was, wenn Verbände verkleben?

Häufig kommt es vor, dass Auflagen nicht entfernt werden können, weil sie mit Wunden verkleben. Dies kann Angst bei Betroffenen hervorrufen und Schmerzen bereiten. Vor allem Kinder ängstigen sich, wenn ein Verband gewechselt werden muss. Denn oft haben sie bereits schmerzvolle Erfahrungen gesammelt.

Die Symptome

Epidermolysis bullosa ist auch als „Schmetterlingskrankheit“ bekannt.

Der Name ist bezeichnend, denn die Haut der Betroffenen ist sehr empfindlich. So empfindlich wie Schmetterlingsflügel. Eine Übersetzung des Fachbegriffs Epidermolysis bullosa gibt noch klarere Auskunft über die Anzeichen der Krankheit: Wörtlich bedeutet er „blasenförmige Ablösung der Haut“. Blasen wie auch offene Wunden werden durch Reibung und Druck, aber auch bereits durch leichte Stöße hervorgerufen. Bei Betroffenen zeigen sich die Symptome in der Regel von Geburt an. Die Ausprägung kann hierbei stark unterschiedlich sein.

• Epidermolysis bullosa simplex (EBS): Bezeichnung für die Form der Erkrankung, bei der die Blasenbildung innerhalt der Epidermis (Oberhaut) stattfindet. Die Blasen entstehen oberflächlich und heilen ohne Narben aus.
• Epidermolysis bullosa junktionalis (EBJ): Bei dieser EB-Form findet die Blasenbildung zwischen Epidermis und Dermis statt. Neben der Blasenbildung haben die Betroffenen mit zusätzlichen Problemen zu tun, wie z.B. Blasenbildung an den Schleimhäuten, oberflächliche Narbenbildung und Haarverlust.
• Epidermolysis bullosa dystrophica (EBD): Bei dieser Form der Erkrankung entstehen die Blasen innerhalb der Dermis (Lederhaut) und heilen daher mit Narbenbildung ab. Die Betroffenen weisen zusätzliche Symptome auf, wie Blasenbildung an den Schleimhäuten, Verengung der Speiseröhre und Verwachsungen an den Händen und Füßen.
• Kindler Syndrom (KS): Steht als eine selbständige Erkrankung neben den anderen EB-Formen. Bei dieser Form entstehen die Blasen in unterschiedlichen Hautschichten. Die Blasenbildung wird von Pigmentveränderungen und Lichtempfindlichkeit begleitet.

Therapeutische Strategien im EB-Haus Austria

Da bislang kurative Therapien nicht verfügbar sind, beruht die Behandlung von PatientInnen auf der Vermeidung von Provokationsfaktoren (wie Trauma, Hitze) und symptomatisch-supportiven Maßnahmen. Dazu zählen Prävention und Behandlung von Wunden, mikrobiellen Infektionen, Schmerzen, Juckreiz und Komplikationen wie Anämie, Malnutrition oder Plattenepithelkarzinomen.

Neue Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese, innovative molekularbiologische Techniken und Methoden, spezifische Forschungsförderprogramme und Zulassungserleichterungen auf dem Gebiet der seltenen Erkrankungen („orphan drug legislature“) befeuerten in den letzten Jahren translationale Forschungsinitiativen. Mittlerweile sind dadurch auch zahlreiche, vielversprechende Therapieansätze in der klinischen Testung angelangt. Hierbei sind zwei prinzipielle Strategien zu unterscheiden: einerseits korrektive, potenziell kurative Verfahren, die zum Ziel haben, den genetischen Defekt dauerhaft zu korrigieren, und andererseits krankheitsmodifizierende Interventionen, die insbesondere auf sekundär entzündliche Prozesse wirken, die als Folge der mutationsbasiert-permanenten Gewebezerstörung unproduktiv chronifizieren und einen beachtlichen Kollateral- und additiven Langzeitschaden verursachen. So kommen Strategien der Gen‑, Protein‑, RNA- und zellbasierten Therapien ebenso zum Einsatz wie „small molecules“ oder „drug repurposing“, d. h. die Anwendung bereits verfügbarer Wirkstoffe in einem neuen Kontext, dem der EB [23].

Krankheitsmodifizierende Therapien

Inflammation als therapeutisches Ziel

Neben dem primär strukturell-funktionellen Defekt wird vermehrt die Bedeutung des dadurch unterhaltenen, chronischen Gewebsschadens mit Induktion und Dysregulation von inflammatorischen Signalkaskaden als pathogenetisch relevanter Sekundärmechanismus bei EB erkannt. Vor allem bei den schweren Subtypen führt der exzessive, generalisierte Hautbefall (z. B. rezessiv dystrophe Epidermolysis bullosa, RDEB) nicht nur läsional begrenzt zu einem entzündlich alterierten Mikromilieu, sondern ähnlich wie bei schwerer atopischer Dermatitis oder Psoriasis auch zur systemischen Streuung von Entzündungsmediatoren. Die bei EB gestörte Hautbarrierefunktion begünstigt u. a. zusätzlich durch eine transkutane Invasion von Mikroben den Erhalt dieser kontraproduktiven proinflammatorischen Reaktionen, diese hemmen die Wundheilung, fördern eine Dysbiose und initiieren einen kanzerogenen Gewebsumbau („tissue remodeling“ mit Aktivierung proliferativer Signalwege). Die Entzündungsreaktionen verstärken auch die oft quälende Juckreizempfindung der PatientInnen, die die Barrierestörung dann durch Manipulation (Kratzen) verstärken.

Natürliche Gentherapie

Einige EB-Patienten besitzen Hautareale, die (zeitlebens) gänzlich frei von Blasen sind und gleichzeitig eine erhöhte Expression des, im Großteil der übrigen Haut nicht exprimierten, Proteins aufweisen [19] [20]. Dieses Phänomen, als revertantes Mosaik oder natürliche Gentherapie bezeichnet und auf spontan postzygot-somatischen molekularen Ereignissen mit umschriebener Korrektur der kausalen Keimbahnmutation basierend, könnte verhindern, dass Immunreaktionen gegen das gentherapeutisch neusynthetisierte Protein auftreten. Des Weiteren kann die Anwesenheit von revertierten „gesunden“ Stammzellen in der eigenen Patientenhaut genutzt werden, um eine zellbasierte Therapie ohne die Notwendigkeit einer Genkorrektur zu entwickeln [21].

Zusammenfassend ist die Transplantation von genkorrigierten Hautstammzellen insgesamt ein vielversprechender Ansatz für die dauerhafte Behandlung von chronischen Wunden besonders exponierter oder symptomatischer EB-Patienten.

Aufgrund des Erfolges der ersten klinischen Anwendungen dieser Therapie ist bereits eine Ausweitung auf andere Subformen der EB (wie jenen mit vielen Sekundärkomplikationen) geplant.